Năm 1960, Kennedy công bố ý định ra tranh cử tổng thống Hoa Kỳ. Trong kỳ tuyển cử sơ bộ của đảng Dân chủ, ông đối đầu với các thách thức từ thượng nghị sĩ Hubert H. Humphrey từ Minnesota, thượng nghị sĩ Lyndon B. Johnson từ Texas, và Adlai Stevenson, ứng viên đảng Dân chủ năm 1952 và năm 1956, người không chính thức ra tranh cử nhưng tỏ ra là một ứng viên tiềm năng đang được ưa thích. Kennedy thành công trong các cuộc bầu cử sơ bộ như tại Wisconsin và West Virginia, sau cùng giành được sự đề cử của Đại hội toàn quốc đảng Dân chủ năm 1960.

Bất kể những xung đột xảy ra trong các cuộc bầu cử sơ bộ, Kennedy chọn Johnson cho liên danh của mình, vì ông cần đến ảnh hưởng của Johnson tại miền Nam để có thể chiến thắng trong cuộc bầu cử có kết quả sít sao nhất kể từ năm 1916. Những chủ đề chính trong cuộc tuyển cử này là kế hoạch kích thích nền kinh tế, đức tin Công giáo của Kennedy, Cuba và những tranh cãi liệu xem trong lãnh vực không gian và hỏa tiễn, Liên bang Xô viết đã vượt qua Hoa Kỳ chưa.

Tháng 9 và tháng 10, lần đầu tiên cử tri Mỹ có thể theo dõi trên màn ảnh truyền hình các cuộc tranh luận giữa hai ứng viên tổng thống, Kennedy thuộc đảng Dân chủ và Richard M. Nixon thuộc đảng Cộng hòa. Suốt trong các cuộc tranh luận, Nixon trông có vẻ căng thẳng, toát mồ hôi và không cạo râu, trái với hình ảnh của Kennedy, thanh lịch và điềm tĩnh, khiến nhiều người nghĩ rằng Kennedy là người chiến thắng, mặc dù theo các sử gia, xét về khả năng biện luận, cả hai ngang điểm nhau. Cũng nên biết, những người theo dõi các cuộc tranh luận qua sóng phát thanh cho rằng Nixon tỏ ra có ấn tượng hơn[12].

Vào ngày bầu cử, 8 tháng 11 năm 1960, Kennedy thắng hơn Nixon với sự cách biệt rất sít sao, dù có các cáo buộc cho rằng những gian lận phiếu tại Texas và Illinois đã cướp chiếc ghế tổng thống khỏi tay Nixon.